腫瘤，依舊是現代人死亡的主要原因之一，仍有大量癌癥患者的臨床治療需求未被滿足。在腫瘤藥物領域中，細分來看，雙抗藥物相較于競爭激烈的單抗賽道來說，技術壁壘性高，療效也更具優勢，未來發展潛力更大。
從市場來看，頭豹研究院預計2024年國內雙抗腫瘤市場將達到50億元規模，腫瘤仍是研發的主要方向。因此，對于國內藥企來說，積極布局處在高速發展階段的雙抗藥物，并保持已有優勢，是最優選擇之一。伴隨著雙抗技術平臺不斷成熟，以PD-(L)1為主的雙抗已成為臨床早期各大藥企主要探索的領域，有潛力成為組合療法的基礎。
由此，筆者將目光放到了早已在國內雙抗研發中占據領先地位的康寧杰瑞。康寧杰瑞不僅研發出全球首創的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046，更是將其最先推進到大規模Ⅲ期臨床試驗中，臨床進展優勢明顯。
近期，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）落下帷幕，國內外創新藥公司陸續在這些頂級學術盛會上公布了最新臨床進展，康寧杰瑞也公布了其雙抗KN046的多項臨床試驗結果。
KN046：臨床數據亮眼，有望提供更佳治療方案
康寧杰瑞在ESMO和CSCO上共發布四項KN046臨床數據，進一步證實了KN046在治療肝細胞癌（HCC）、胰腺導管腺癌（PDAC）、消化道腫瘤（GI）和非小細胞肺癌（NSCLC）上良好療效及安全性。結合今年6月份公司在ASCO 2021公布的KN046治療食管鱗癌(ESCC)的二期臨床初步數據，筆者借此盤點這款雙抗產品的競爭格局。
圖表一：KN046相關臨床試驗最新進展
數據來源：ECMO，CSCO，ASCO，格隆匯整理
在胰腺癌方面，據海軍軍醫大學第一附屬醫院金鋼教授表示，胰腺癌是惡性程度極高的消化系統腫瘤之一，其中胰腺導管腺癌（PDAC）占比高達90%-95%。目前PDAC的臨床治療上，其5年生存率僅為3%-5%，治療需求仍未被滿足。
在KN046聯合白蛋白紫杉醇/吉西他濱一線治療胰腺導管腺癌的II期臨床試驗中，CSCO最新發布的數據顯示，治療效果優異，ORR相較傳統化療明顯提高一倍以上?；颊邔τ诼摵现委煹哪褪苄粤己?，并且沒有任何導致死亡的不良事件發生。
在6月份美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，這一臨床研究的數據首次亮相。9月份CSCO年會發布的數據，在ASCO壁報基礎上，納入了更多療效可分析的患者（22例），更新的結果進一步證實了KN046聯合白蛋白紫杉醇/吉西他濱一線治療不可切除局部晚期或轉移性胰腺導管腺癌療效優異。
在肝細胞癌方面，雖然并非頭對頭試驗，但是KN046聯合侖伐替尼初步數據可謂驚艷，不低于甚至優于以可樂組合為代表的以往類似研究，展現出良好的抗腫瘤活性、更高的ORR及有可能進一步延長晚期HCC患者的生存期。同時，KN046耐受性優勢也表現不俗，≥3級的治療相關不良事件（TRAE）只有8%。這意味著這一組合除了一線治療肝癌，在新輔治療上也具備競爭優勢，高達95%的疾病控制率（DCR），加上10周的中位治療時長，可以給研究者提供一個全新的新輔治療選擇，醫生不用擔心用藥期間腫瘤進展導致病人喪失手術治療的機會。
圖表二：針對HCC不同治療方法數據比較
數據來源：公司資料，格隆匯整理
在晚期消化道腫瘤方面，現在主要治療方式仍然是化療，但化療副作用大，易發生耐藥問題，亟需其他創新療法?？祵幗苋鸩捎肒N026聯合KN046方式，治療HER2陽性/突變/低表達的轉移性或局部GI患者。
從圖表一數據中可以看到，KN026聯合KN046作為無化療方案，在臨床試驗中顯示出良好的安全性及潛在的優于現有治療方法的療效，有希望為晚期消化道腫瘤患者的治療帶來更好的解決方案。
在食管癌方面，從市場來看，食管癌是全球常見的惡性腫瘤之一，據世界衛生組織國際癌癥研究機構2020年數據顯示，我國每年約有32萬食管癌新發病例，占全球食管癌病例的一半，其中約有90%-95%的食管癌患者確診為鱗癌。食管癌的預后較差，總體5年生存率僅為20％左右，轉移性患者的5年生存率僅為3.5%左右。
此次KN046在針對治療食管鱗狀細胞癌的臨床上展示出良好的有效性，治療相關不良事件大部分為輕微狀況，安全性處于總體良好的水平。
在非小細胞肺癌方面，目前市場上，驅動基因突變的非小細胞肺癌的一線或二線治療療效并不是很可觀，供患者選擇的治療藥物僅有TAK-788和EGFR/c-MET雙抗這兩款，并且安全性并不佳。而在康寧杰瑞的KN046聯合化療治療方法的II期臨床相關隊列中，已顯示出良好的耐受性及初步抗腫瘤活性。
食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌……KN046全面狙擊消化系統腫瘤
從市場來看，在我國十大高發腫瘤中，與消化道相關的腫瘤就占了5個，其發病率和死亡率都很高。進一步細分，前6大癌癥中，除肺癌排名第一外，其余5個都是與消化道相關的癌癥，分別為胃癌、肝癌、食管癌、腸癌和胰腺癌。據21世紀經濟報道，中國消化道腫瘤的發病率占總體腫瘤發病率的40%左右，每年因消化道腫瘤死亡人數占年腫瘤致死人數的50%。目前針對晚期消化道腫瘤主要治療方式仍然是化療，但化療存在副作用大，容易產生耐藥性的問題，臨床治療需求依舊很大。
值得注意的是，康寧杰瑞在2021年ASCO、ESMO和CSCO三大學術會議上公布的7項KN046臨床數據中，其中4項臨床都是針對消化系統腫瘤，從食管鱗癌、胃癌、肝癌到胰腺癌，均取得了良好的療效及安全性，有望為患者提供更佳的治療方案。
從全球競爭格局來看，康寧杰瑞的KN046是全球范圍內最早進入臨床III期的PD-(L)1雙抗，在研發進度上處于全球領先水平。而繼肺癌這一大適應癥的優先布局之后，在消化系統腫瘤領域，KN046通過聯合HER2雙抗KN026或者化療，已經通過一系列臨床研究初步建立了自身優勢。
筆者注意到，KN046聯合化療一線治療晚期胰腺癌的Ⅲ期注冊臨床研究即將啟動；KN046聯合侖伐替尼一線治療肝癌將啟動全球多中心注冊臨床；KN026聯合KN046，作為無化療治療方案，在HER2陽性消化道腫瘤，尤其在HER2陽性胃癌領域將進一步擴大人群，計劃通過注冊臨床驗證聯合療法在一線胃癌的有效性及安全性。而近期與石藥集團達成的合作也將加速這一去化療組合在一線Her2陽性胃癌臨床開發和上市。
可以看到，康寧杰瑞在雙抗領域中，其PD-L1/CTLA-4雙抗研究在全球處于前沿地位，其他大部分公司仍處于早期I期臨床階段。公司計劃在2022年申報KN046治療肺癌的BLA，正式開啟雙抗核心產品的商業化之旅。今年以來發布的關于KN046各項最新臨床數據，均顯示出良好的療效及安全性，為公司充分釋放KN046多瘤種的治療潛能奠定了堅實的基礎，有望為公司價值帶來持續提升。
小結
隨著我國生物醫藥創新能力不斷提升與創新成果不斷落地轉化，越來越多的生物醫藥企業具備了“自我造血”并向全球化市場發展的能力。根據米內網預測，預計2029年創新藥將以平均每年20%-30%的增長率增長至8000億元規模，占據院內市場的半壁江山。而在創新藥輩出的時代，未來市場將會對企業源頭的創新和差異化競爭提出更高的要求。
而在腫瘤創新藥領域中，也引來雙抗熱潮。因此，在國產創新藥企中，筆者認為更應該優先關注像康寧杰瑞這種具備創新研發實力和全產業鏈競爭優勢的公司，在其各項亮眼臨床數據的基礎下，值得期待公司KN046及其他在研產品后續相關臨床進展及結果。
