國內(nèi)熱門靶點(diǎn)如此擁擠，一個原因是新生代藥企搭建的多為平臺型架構(gòu)，乾坤未定，你我皆黑馬，未來誰都有可能成為Biopharma，甚至Big Pharma。

這不符合經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，站在金字塔尖的總是少數(shù)。

廣譜抗癌藥PD-1/PD-L1同質(zhì)化最嚴(yán)重，僅肺癌適應(yīng)癥，申報企業(yè)達(dá)到42家，受理155件，平均每家有4件，卷到最后是跟自己過不去。

但創(chuàng)新藥終歸是醫(yī)藥醫(yī)療行業(yè)最寬廣、最重量級的賽道，正在自我調(diào)整，分化分層，將形成一個復(fù)雜而健康的生態(tài)系統(tǒng)。

PD-1進(jìn)入年終醫(yī)保談判節(jié)點(diǎn)，面臨再次降價，但其價值依然重要，是泛癌種治療的基石，聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。

在PD-1之后，創(chuàng)新藥企在爭奪更多大品種，布局更宏大的聯(lián)用矩陣。

差異化是最重要的生存路徑，努力爬到金字塔頂尖也是一條路，唯有大癌種大品種的管線布局，方可支撐體量龐大的市值和研發(fā)投入。

從下一個PD-1的儲備，可以窺見新一代綜合型大藥企的潛質(zhì)。

靶點(diǎn)1CD47

CD47在多種實(shí)體瘤（如卵巢、肺、肝臟、胰腺、乳腺、結(jié)腸及膠質(zhì)瘤）細(xì)胞及惡性血液瘤（如急性骨髓性白血病、淋巴細(xì)胞白血病，及非霍奇金淋巴瘤）細(xì)胞上呈現(xiàn)高表達(dá)，而且其表達(dá)水平與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)，與PD-1一樣屬于廣譜抗癌藥，市場空間巨大。

2020年3月，吉利德科學(xué)49億美元收購專注于CD47抗體研發(fā)的Forty Seven公司，收購金額為其市值兩倍。半年后，天境生物以19.4億美元將CD47單抗TJC4 License out艾伯維。

CD47抗體治療后，主要不良反應(yīng)是血液毒性，造成短暫性的貧血。國內(nèi)進(jìn)度靠前的天境生物二代CD47抗體TJC4、康方生物二代CD47抗體AK117、信達(dá)生物一代CD47抗體IBI88在攻克副作用上都有實(shí)質(zhì)性突破。雙抗策略和聯(lián)用方案可進(jìn)一步提高安全性和有效性。

截至9月上旬，國內(nèi)超過20款CD47藥物進(jìn)入臨床或臨床申請，其中單抗10種、雙抗9種、融合蛋白2種。

CD47開始卷邊，僅信達(dá)生物就布局3個管線。

國內(nèi) CD47 抗體藥研發(fā)格局   據(jù)Insight數(shù)據(jù)

靶點(diǎn)2 CD73

CD73有望成為下一代腫瘤治療的方向，在多種腫瘤中高表達(dá)，廣泛表達(dá)于人體內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，靶向CD73的藥物可以遏制腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移，并能與PD-(L)1單抗和/或A2AR抑制劑聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

5月18日，德琪醫(yī)藥向CalitheraBiosciences支付2.55億美元和低兩位數(shù)的銷售分成，以收購小分子CD73抑制劑CB-708，有望在治療多種腫瘤的單藥或聯(lián)合療法中釋放巨大潛力，已完成毒理學(xué)研究，即將進(jìn)入臨床研究階段。

還沒開始卷，全球范圍內(nèi)尚未有CD73靶點(diǎn)藥物上市，拼的是進(jìn)度。國內(nèi)天境生物、康方生物、信達(dá)生物同樣在列，天境生物的uliledlimab進(jìn)展最快，已經(jīng)在 II 期臨床，與阿斯利康的oleclumab處在全球第一梯隊。

康方生物聯(lián)合療法獲批臨床，CD73抗體AK119有望提高PD-1/CTLA-4雙特異性抗體新藥AK104免疫療法的療效。

CD73 靶點(diǎn)國內(nèi)競爭情況  據(jù)Insight數(shù)據(jù)

靶點(diǎn)3 TIGIT

TIGIT對多種腫瘤都有抑制作用，并能與PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，增強(qiáng)抗癌能力。

5月18日，施貴寶宣布以2億美元首付、13.6億美元潛在里程金收購Agenus還在臨床前的TIGIT雙抗AGEN1777。隨后，葛蘭素史克豪擲20億美元入局TIGIT抗體市場。

全球尚無TIGIT藥物上市，競爭格局良好。

國內(nèi)在研TIGIT單抗共有7款，天境生物、康方生物、信達(dá)生物也有布局，信達(dá)生物、澤璟制藥已申報TIGIT雙抗。

百濟(jì)神州先知先覺，一騎絕塵，TIGIT抗體Ociperlimab，與羅氏、默沙東一起躋身全球第一梯隊，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤、食道腫瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、鱗狀細(xì)胞癌、子宮頸癌，共有7項臨床試驗進(jìn)行中，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

10月22日，康方生物宣布其自主研發(fā)的TIGIT 單抗AK127 聯(lián)合PD-1/CTLA-4 雙抗AK104 治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的I 期臨床試驗在澳大利亞完成首例患者給藥。

綜合型創(chuàng)新藥企開始嘗試打通各個大品種，形成N個組合的聯(lián)用矩陣，以實(shí)現(xiàn)臨床獲益最大化，釋放管線的所有商業(yè)潛力，比如康方生物AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合AK117（CD47單抗）、聯(lián)合AK127（TIGIT 單抗）、聯(lián)合AK119（CD73單抗）的臨床研究均在開展。

在整個上市公司體系中，最有進(jìn)取心的群體是創(chuàng)新藥企。

雖然面臨著內(nèi)卷和控費(fèi)的困境，但是創(chuàng)新藥企可塑性很強(qiáng)，連恒瑞醫(yī)藥都能自我調(diào)整，新生代藥企會更快適應(yīng)環(huán)境。

一家創(chuàng)新藥企，如果兩三個月不見，真是要刮目相看。

他們進(jìn)化得如此之快，以致于要拿著標(biāo)尺在后面追趕著衡量。

萬物皆有裂痕，那是光進(jìn)來的地方，困境會倒逼進(jìn)步。

據(jù)中信證券研報，預(yù)計2025年我國創(chuàng)新藥市場規(guī)模達(dá)到7600億元，仍有超過6000億元增長空間，2019-2015年CAGR高達(dá)32.12%，足以養(yǎng)活多家差異化藥企和數(shù)家綜合型藥企，何況還要出海分享全球市場份額。

創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈的崛起剛剛開始。

關(guān)鍵詞： 決戰(zhàn)下一個PD-1