疫苗，被列入20世紀10項最偉大的公共衛(wèi)生成就之一，能夠有效控制疾病傳播，節(jié)約高額醫(yī)療衛(wèi)生支出。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，截止2018年底，全球共批準針對41種疾病的77種預防性疫苗，覆蓋約2/3的重要疾病。但現(xiàn)階段，仍有超過20種疾病因缺少針對性疫苗，未能得到有效預防和控制。
那么，在后疫情時代下，未來疫苗行業(yè)發(fā)展趨勢如何，投資價值在哪里？格隆匯有幸采訪了疫苗行業(yè)的佼佼者成大生物相關(guān)人員，分享有關(guān)疫苗行業(yè)的看法與觀點。以下為內(nèi)容摘要：
疫苗行業(yè)：多聯(lián)多價苗受青睞
根據(jù)中信證券數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國已經(jīng)成為全球第二大疫苗市場，銷售收入占全球市場的15.5%。伴隨著龐大的人口基數(shù)、民眾日益增強的防疫意識以及二類苗需求增加，我國整體增速遠高于全球疫苗市場增速，上升空間大。
Q1：相較于其他產(chǎn)品，疫苗的生產(chǎn)和運輸方面是否存在特別的要求？
A1：疫苗生產(chǎn)企業(yè)首先要取得藥品生產(chǎn)許可證，生產(chǎn)全過程需要符合新版藥品GMP要求，運輸需要符合《疫苗儲存和運輸管理規(guī)范》要求，切實保障疫苗全程2-8℃精準溫控，達到全程冷鏈和全程可追溯的管控要求。
Q2：疫苗行業(yè)的未來發(fā)展趨勢如何，是否有特別看好的疫苗品種？
A2：從已經(jīng)公布的2020年全球疫苗市場銷售情況來看，全球TOP10疫苗產(chǎn)品總銷售額達到217.9億美元（占全球疫苗市場的62%），其中肺炎結(jié)合疫苗、HPV疫苗、B群流腦疫苗、帶狀皰疹疫苗和聯(lián)合疫苗，以及其他應用mRNA等新技術(shù)研發(fā)的疫苗備受矚目。
圖表一：2020年全球TOP10疫苗產(chǎn)品
數(shù)據(jù)來源：中信證券，格隆匯整理
總體來看，世界疫苗的研發(fā)重點由單價疫苗轉(zhuǎn)向多價以及聯(lián)合疫苗。技術(shù)迭代是疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢，高價次疫苗會替代低價次疫苗，聯(lián)合疫苗會替代單苗，當然替代不會一蹴而就，需要產(chǎn)能供應保障和價格適當，還需經(jīng)歷一定的時間周期，但潛在市場疊加將會帶來巨大的增量空間。
創(chuàng)新型疫苗：未來主流趨勢
伴隨著行業(yè)準入門檻和規(guī)范程度不斷提高，疫苗技術(shù)迭代升級發(fā)展，疫苗行業(yè)的整合重組大勢所趨，集中度也有望快速提升。一些規(guī)模小、品種單一、缺乏核心研發(fā)能力、生產(chǎn)水平落后的疫苗企業(yè)將面臨淘汰或者并購的生存壓力，而研發(fā)管線豐富并且具有領(lǐng)先創(chuàng)新研發(fā)實力的優(yōu)勢疫苗企業(yè)未來將會占領(lǐng)更多的市場份額。
Q3：在創(chuàng)新型疫苗中，四價流感病毒裂解疫苗市場空間如何？
A3：2018年6月，國內(nèi)首個4價流感疫苗獲批上市，截至目前，華蘭生物、江蘇金迪克、科興生物和長春所等6家企業(yè)的4價流感疫苗已經(jīng)獲批上市。整體來看，流感疫苗市場潛力較大，歐美發(fā)達國家的流感疫苗接種率在20%—30%之間，國內(nèi)的接種率不到4%，如果未來提升到8%，則對應1億劑左右的流感疫苗市場規(guī)模，未來增量空間值得期待。
其中，成大生物的四價流感疫苗通過采用WHO推薦的流行毒株，經(jīng)過雞胚孵化培養(yǎng)收獲病毒，結(jié)合滅活疫苗生產(chǎn)工藝制備而成。采用均質(zhì)技術(shù)制備，能有效防止抗原聚合，減少注射痛和過敏等副反應的發(fā)生。產(chǎn)品上市之后將面向國內(nèi)和國際兩個市場，快速實現(xiàn)商業(yè)化。
Q4：手足口病近年來也是一個市場重點關(guān)注的疾病。據(jù)悉，手足口病疫苗2016年已獲批上市，為何僅在中國接種？
A4：手足口病疫苗是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新疫苗，2016年昆明所的二倍體手足口疫苗率先上市，接著科興生物和武漢所的手足口疫苗也先后上市。EV71病毒導致的手足口病在全球都有流行，其中我國大陸地區(qū)疫情特別嚴重，疾病防控負擔大。截至目前，境外尚無手足口疫苗上市，國產(chǎn)手足口疫苗也未在境外獲批出口注冊，所以僅在中國接種。
Q5:B群流腦疫苗目前有輝瑞公司的Trumenba以及葛蘭素史克公司的Bexsero，這款疫苗在國產(chǎn)替代的空間大不大？
A5：葛蘭素史克公司的B群流腦疫苗（Bexsero）2020年的全球銷售額約7億美元，是全球排名前10的重磅疫苗品種。
我國B群流腦的發(fā)病率逐年上升并且中國目前尚無針對B群流腦的疫苗上市，成大生物研發(fā)的B群流腦疫苗能夠?qū)群流腦的發(fā)病起到預防作用，使用專門構(gòu)建的生產(chǎn)株進行制備，不僅降低了脂多糖毒性，還保持了脂多糖的佐劑作用，增加了疫苗生產(chǎn)量和有效性。上市之后將填補國內(nèi)空白，面臨廣闊的市場空間。
成大生物：不止于狂犬疫苗的“一哥”
頂著“狂犬疫苗一哥”的光環(huán)，成大生物10月成功登陸科創(chuàng)板。然而，成大生物在疫苗領(lǐng)域的布局，并不止于此，其產(chǎn)品管線之豐富，爆發(fā)之時指日可待。
Q6: 根據(jù)公司招股書披露，當前公司布局了24個在研項目，其中不乏許多新品類疫苗的開發(fā)，比如四價流感病毒裂解疫苗、A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗、15價HPV疫苗等，請問公司這樣布局候選疫苗的出發(fā)點是什么？
A6：總體來看，公司布局候選疫苗的出發(fā)點有3個：
（1）承擔保障疫苗供應的社會責任。公司積極響應國家關(guān)于疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展規(guī)劃和支持政策等戰(zhàn)略要求，保證重點疫苗的品種和產(chǎn)能能夠滿足國家需求。
（2）有效支撐公司發(fā)展戰(zhàn)略，豐富公司產(chǎn)品線以適應公司未來戰(zhàn)略發(fā)展需要。在疫苗研發(fā)方面，公司構(gòu)建了病毒性疫苗、細菌性疫苗、重組蛋白疫苗和多聯(lián)多價疫苗等技術(shù)研發(fā)平臺，同時與全球知名的學術(shù)機構(gòu)和企業(yè)進行合作研發(fā)，通過技術(shù)合作的方式側(cè)重研發(fā)重磅創(chuàng)新品種。
（3）綜合評估疫苗品種的研發(fā)可行性與商業(yè)化價值。基于各大技術(shù)平臺，公司專注于發(fā)展具有較大市場潛力的傳統(tǒng)疫苗的升級換代和創(chuàng)新疫苗的研發(fā)，并圍繞國家疫苗供應體系規(guī)劃積極推進多聯(lián)多價疫苗的開發(fā)，布局并加速20余個在研疫苗項目的研發(fā)進程。
目前，公司16個在研項目處于臨床前研究階段，2個在研項目已取得臨床批件，4個在研項目進入臨床I期，1個在研項目進入臨床III期。其中，13價肺炎球菌結(jié)合疫苗、甲型肝炎滅活疫苗、b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗、四價雞胚流感病毒裂解疫苗、凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）和狂犬疫苗四針法工藝研究已取得臨床批件。
Q7:公司的在研管線中，布局了很多的創(chuàng)新疫苗，為何會選擇創(chuàng)新疫苗進行研發(fā)？
A7：按照新版《藥品注冊管理辦法》，疫苗可分為創(chuàng)新型疫苗、改良型疫苗和境內(nèi)外已上市疫苗。相對而言，創(chuàng)新型的新品種疫苗進入壁壘較高，研發(fā)周期較長，注冊上市的審批要求更加嚴格。
新版《藥品注冊管理辦法》的出臺，為創(chuàng)新疫苗的加速審批上市提供了有力的政策支持，同時創(chuàng)新疫苗具有較高的技術(shù)壁壘和較長的專利周期，能給企業(yè)帶來豐厚的投資回報。因此，以研發(fā)創(chuàng)新驅(qū)動企業(yè)發(fā)展成為公司的發(fā)展戰(zhàn)略。
在疫苗創(chuàng)新研發(fā)方面，公司構(gòu)建了病毒性疫苗、細菌性疫苗、重組蛋白疫苗和多聯(lián)多價疫苗等技術(shù)研發(fā)平臺，并加速推進20價肺炎疫苗、15價HPV疫苗和B群流腦疫苗等創(chuàng)新品種的研發(fā)進程，同時公司將密切關(guān)注全球疫苗發(fā)展動態(tài)和市場需求，保持對疫苗領(lǐng)域新產(chǎn)品、新技術(shù)的敏感性，不斷提升研發(fā)創(chuàng)新能力和項目成功率。
Q8: 具體來看，公司在創(chuàng)新疫苗的開發(fā)方面，從研發(fā)到商業(yè)化階段做了哪些準備？
A8：公司在創(chuàng)新疫苗開發(fā)上，主要從以下三方面做準備：
（1）建立獨立自主的研發(fā)平臺。目前，公司已建立獨立且體系完整的研發(fā)平臺，能夠獨立開展研發(fā)活動，其中包括細菌疫苗技術(shù)平臺、病毒疫苗技術(shù)平臺和多聯(lián)多價疫苗技術(shù)平臺的建設(shè)?；谠摰泉毩⒌难邪l(fā)平臺，公司擁有多種自主開發(fā)的疫苗產(chǎn)品。
圖表二：成大生物獨立研發(fā)平臺
數(shù)據(jù)來源：公司招股書，格隆匯整理
（2）自主研發(fā)+合作共贏模式雙輪驅(qū)動。一方面，公司堅持核心技術(shù)的自主研發(fā)，另一方面，公司積極與全球知名的學術(shù)機構(gòu)和企業(yè)進行合作研發(fā)，通過技術(shù)合作的方式側(cè)重研發(fā)重磅創(chuàng)新品種。公司建立了一整套合作機構(gòu)篩選、評價和管控的機制，保證了高效的創(chuàng)新項目合作。
（3）創(chuàng)新疫苗商業(yè)化能力強。公司擁有領(lǐng)先的生產(chǎn)能力和豐富的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，先后建成沈陽和本溪兩個疫苗生產(chǎn)基地，確保創(chuàng)新疫苗品種獲得上市注冊批準之后，能快速實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。公司擁有自營團隊為主體的國內(nèi)銷售團隊和網(wǎng)絡(luò)覆蓋一帶一路30多個國家的國際銷售團隊，產(chǎn)品上市之后將面向國內(nèi)和國際兩個市場，快速實現(xiàn)商業(yè)化。
Q9：當下，九價HPV疫苗一苗難求，部分地區(qū)甚至出現(xiàn)比搖車牌的中簽率還低。目前國產(chǎn)高階HPV疫苗競爭格局如何？在研發(fā)中可能存在哪些困難需要克服？
A9：2020年，國內(nèi)HPV疫苗的批簽發(fā)數(shù)量約1300萬支，市場規(guī)模約為140億元左右（按批簽發(fā)量*中標價格估算），市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢。2017年，史克和默沙東的HPV疫苗先后在國內(nèi)獲批上市，2020年默沙東的4價和9價的批簽發(fā)量合計約為1200萬支，銷售額大約為130億元，呈現(xiàn)穩(wěn)步上升態(tài)勢。史 克的2價批簽發(fā)量為69萬支，銷售額約為5.5億元，呈現(xiàn)逐年下降趨勢；萬泰生物的2價HPV在2020年上市，批簽發(fā)量為246萬支，銷售額約為8億元。
圖表三：HPV疫苗批簽發(fā)情況
數(shù)據(jù)來源：天風證券，格隆匯整理
在研發(fā)方面， HPV疫苗是基于重組HPV的L1蛋白形成的病毒樣顆粒（VLP）技術(shù)，只有與天然病毒一樣結(jié)構(gòu)的VLP方可產(chǎn)生良好的免疫原性。VLP正確結(jié)構(gòu)的形成不僅基于基因序列的正確，培養(yǎng)條件和細胞內(nèi)微環(huán)境也至關(guān)重要，因此VLP的表達量和維持以及優(yōu)化其結(jié)構(gòu)正確性的純化工藝是生產(chǎn)HPV疫苗的技術(shù)門檻和主要挑戰(zhàn)。
Q10:關(guān)注到成大生物布局15價HPV疫苗。一般來說，越高價的疫苗越難研發(fā)。那么成大生物為何不從低價的疫苗快速切入，而是首次就選擇了高價的HPV疫苗？
A10：公司采取自主研發(fā)為主，合作研發(fā)為輔助的研發(fā)模式。2019年，公司和康樂衛(wèi)士簽訂《15價HPV產(chǎn)業(yè)化技術(shù)開發(fā)合同》，雙方合作研發(fā)15價HPV疫苗?？禈沸l(wèi)士在HPV疫苗研發(fā)方面起步較早，具備HPV疫苗開發(fā)技術(shù)和經(jīng)驗，該公司的3價和9價HPV已經(jīng)進入臨床III期階段，合作方具備成熟的臨床前研究經(jīng)驗，公司與其合作，可以節(jié)約大量工藝摸索的時間。成大生物合作研發(fā)的15價HPV疫苗，能夠覆蓋全部高危型HPV，并獨立進行生產(chǎn)和銷售，上市之后將對9價HPV形成替代優(yōu)勢。
Q11： 今年6月8日輝瑞全球首款的20價肺炎球菌結(jié)合疫苗獲美國FDA批準上市， 20價肺炎球菌結(jié)合疫苗的未來前景如何？成大生物在國內(nèi)處在第幾梯隊？
A11：根據(jù)國家統(tǒng)計局的數(shù)據(jù)，2020年我國出生人口數(shù)量1200萬人，近年國家大力鼓勵三胎政策，預計到2029年出生人口數(shù)量將不會低于1200萬人。按照50%的接種率估算，每人均完成4針的接種程序，則肺炎結(jié)合疫苗的潛在市場需求為2400萬支。基于國家人口普查數(shù)據(jù)，2020年，大陸地區(qū)60歲及以上的老年人口總量為2.64億人，已占到總?cè)丝诘?8.7％。大致預測到2029年，60歲以上人群數(shù)量為3億人。接種肺炎疫苗（23價多糖和20價結(jié)合）的人群占比為50%，接種程序為1劑（超過5年再次接種），則老年人每年的市場規(guī)模約為3千萬劑。
20價肺炎結(jié)合疫苗上市之后，將會分別替代兒童市場的13價肺炎結(jié)合和老年人市場的23價多糖疫苗，規(guī)模合計約2200萬支，按照800元/支計算，對應市場規(guī)模約為176億元。在兒童市場，高價次的20價肺炎將逐步取代低價次的13價肺炎，假設(shè)20價肺炎占據(jù)50%的市場份額，則為1200萬支，兒童市場規(guī)模約為96億元；在老年人市場，逐漸替代23價肺炎疫苗，占據(jù)1/3市場的老年人市場，則市場規(guī)模為1千萬支，對應銷售額約80億元。
2021年6月，20價肺炎球菌結(jié)合疫苗的成人適應癥在美國獲批，當前，國內(nèi)目前還沒有20價肺炎球菌結(jié)合疫苗上市。
近期輝瑞將開始在我國做進口注冊的臨床試驗，主要用于兒童。國內(nèi)的萬泰生物和成大生物在20價肺炎疫苗研發(fā)方面進展較快。2021年9月，萬泰生物與江蘇坤力聯(lián)合開發(fā)的20價肺炎疫苗獲得臨床批件。
成大生物自主研發(fā)的20價肺炎疫苗在2017年5月正式立項，目前處于臨床前研究階段，預計未來幾年推進至上市階段，研發(fā)進度在國內(nèi)處在第一梯隊。
關(guān)鍵詞： 行業(yè)觀察|疫苗黃金賽道玩家成大生物（688739 SH）：奔向創(chuàng)新
