在疫情籠罩下，剛剛過(guò)去的圣誕節(jié)顯得格外危險(xiǎn)。疫情最為嚴(yán)重的英國(guó)，單日確診數(shù)量再創(chuàng)歷史新高，日增超12萬(wàn)例。美國(guó)的疫情形式同樣不容樂(lè)觀，單日確診數(shù)量超20萬(wàn)例。僅不到一個(gè)月的時(shí)間里，全美50個(gè)州均已報(bào)告新冠變異株奧密克戎的感染病例。新冠疫情持續(xù)反復(fù)，患者數(shù)量也日益增長(zhǎng)，用于治療新冠的藥物開(kāi)發(fā)顯得格外重要。

在新冠疫情流感化的進(jìn)程中，小分子口服藥物是控制疫情的關(guān)鍵手段之一。但是目前僅有海外巨頭默沙東的Molnupiravir和輝瑞的PAXLOVID這兩款藥物獲得僅針對(duì)特殊高風(fēng)險(xiǎn)非住院患者的美國(guó)EUA(緊急使用授權(quán))。而反觀國(guó)產(chǎn)的新冠治療藥物，在中國(guó)以外無(wú)一獲批。其中進(jìn)度最快的小分子口服藥物來(lái)自開(kāi)拓藥業(yè)，在2021年12月27日公布了其雄激素受體拮抗劑普克魯胺治療輕中癥新冠患者的III期全球多中心臨床試驗(yàn)(NCT04870606)的中期分析進(jìn)展。那么，該如何來(lái)看這份國(guó)產(chǎn)新冠口服藥物的中期結(jié)果？

普克魯胺III期臨床試驗(yàn)方案調(diào)整，繼續(xù)招募高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者

筆者了解到，開(kāi)拓藥業(yè)的新冠口服藥物普克魯胺，其用于治療輕中癥非住院新冠患者的研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、全球多中心的III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。此次中期分析入組了348名輕中癥新冠患者，均為5天內(nèi)出現(xiàn)癥狀。患者被隨機(jī)分到普克魯胺治療組（200mg普克魯胺）或安慰劑對(duì)照組，每天口服兩次，持續(xù)14天。臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為28天內(nèi)，患者住院（超過(guò)24小時(shí)）和死亡的百分比。

對(duì)于一款藥物而言，最重要的就是其有效性和安全性。開(kāi)拓藥業(yè)的公告顯示，在有效性方面，公司的普克魯胺用于治療輕中癥新冠患者的III期臨床試驗(yàn)中期分析沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。而在安全性方面，在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)生安全性問(wèn)題，也沒(méi)有一例藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAEs）的報(bào)告出現(xiàn)。

看到這里，或許有些人就武斷地認(rèn)為開(kāi)拓藥業(yè)的新冠口服藥物研發(fā)失利。但實(shí)則不然。筆者認(rèn)為，此次公告的重點(diǎn)是“公司計(jì)劃調(diào)整臨床試驗(yàn)方案并尋求獲得美國(guó)FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的同意，繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病和/或無(wú)新冠疫苗接種史的高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者”。

圖一：開(kāi)拓藥業(yè)公布普克魯胺III期臨床試驗(yàn)進(jìn)展

資料來(lái)源：公司公告，格隆匯整理

不同于停止臨床試驗(yàn)，公司的小分子口服新冠藥物普克魯胺有望通過(guò)臨床研究的方案調(diào)整，重新獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性驗(yàn)證。筆者認(rèn)為其仍然具備十足的潛力。我們不妨從以下幾點(diǎn)來(lái)看：

第一，開(kāi)拓藥業(yè)的III期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果受限于樣本數(shù)量，后續(xù)增加樣本有望獲得更加真實(shí)的數(shù)據(jù)。

一般而言，臨床試驗(yàn)的樣本量越大越能證明數(shù)據(jù)的真實(shí)性，樣本量較少則有可能因小概率事件的發(fā)生而得到非真實(shí)的結(jié)論。從現(xiàn)有產(chǎn)品獲批的公司來(lái)看，默沙東和輝瑞作為全球醫(yī)藥巨頭，在很短的時(shí)間內(nèi)完成受試者的招募，其取得較為理想的數(shù)據(jù)是在充足的樣本量（超1000名患者的規(guī)模）基礎(chǔ)上所開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。

由于普克魯胺這款新冠口服藥物的開(kāi)發(fā)需要在海外進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在財(cái)力、人力、影響力方面注定中國(guó)本土的Biotech難與國(guó)際大型藥企并肩，開(kāi)拓藥業(yè)為加快臨床試驗(yàn)的進(jìn)度，無(wú)法避免地犧牲了一定的樣本量。所以，在樣本量有限（中期分析包含348例輕中癥非住院新冠患者）的臨床試驗(yàn)中，公司的普克魯胺在有效性方面沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性或是基于不夠充分的樣本量所得到的結(jié)論。

第二，公司試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面難度更大，所招募的患者沒(méi)有設(shè)置基礎(chǔ)病和接種疫苗的限制，若加以限定或能達(dá)到明顯的對(duì)比效果。

除了樣本數(shù)量以外，開(kāi)拓藥業(yè)的臨床試驗(yàn)招募患者條件更加開(kāi)放。其中期分析數(shù)據(jù)中入組的患者均來(lái)自美國(guó)，而美國(guó)新冠患者的總體住院率相對(duì)較低，此外還有相當(dāng)比例的患者接種過(guò)新冠疫苗（甚至是被普遍認(rèn)為保護(hù)效力最高的mRNA疫苗）。從這一方面來(lái)看，若患者接種了具有較高保護(hù)效力的新冠疫苗，本身或就不易轉(zhuǎn)重癥乃至住院，可能顯著降低對(duì)照組的住院率。

圖二：美國(guó)分年齡段的新冠住院率（每周）

資料來(lái)源：美國(guó)CDC官網(wǎng)，格隆匯整理

對(duì)比默沙東和輝瑞的入組患者情況，可以發(fā)現(xiàn)所選擇的均為高風(fēng)險(xiǎn)人群，這些患者尚未接種疫苗，且至少有一項(xiàng)可能導(dǎo)致病情加重的基礎(chǔ)病，從而為藥物降低住院率提供機(jī)會(huì)。然而，開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺在臨床試驗(yàn)卻沒(méi)有基礎(chǔ)病的設(shè)置，這也會(huì)降低對(duì)照組的住院率。由于這些擾動(dòng)項(xiàng)的存在，公司的普克魯胺若要顯示出更高的降低住院率難度更大。

值得一提的是，開(kāi)拓藥業(yè)表示，公司將會(huì)繼續(xù)開(kāi)展新冠藥物的臨床試驗(yàn)，截至2021年12月23日已完成所有患者招募，95%的患者來(lái)自美國(guó)。而且，公司將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)包括美國(guó)FDA等溝通以調(diào)整該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的方案，在征得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的同意后繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病和/或無(wú)新冠疫苗接種史的高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。根據(jù)目前普克魯胺治療輕中癥新冠患者所呈現(xiàn)出的積極趨勢(shì)，通過(guò)增加樣本量、限制患者類(lèi)型后，筆者相信在高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者的臨床試驗(yàn)中，公司的普克魯胺能夠在有效性方面實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。

第三，公司的普克魯胺在安全性與適用范圍方面仍有較大的優(yōu)勢(shì)，全球三個(gè)多中心臨床試驗(yàn)同時(shí)開(kāi)展，有望成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)的新冠口服藥物。

在有效性方面，開(kāi)拓藥業(yè)可以通過(guò)調(diào)整臨床試驗(yàn)的方案得到較好的解決。再來(lái)看安全性方面，筆者認(rèn)為投資者無(wú)需過(guò)于擔(dān)憂(yōu)。在III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，盡管由于目前臨床試驗(yàn)還在繼續(xù)進(jìn)行中，數(shù)據(jù)還是盲態(tài)，但是基于中期分析結(jié)果，公司的普克魯胺在安全性方面得到了一定的驗(yàn)證，研究中無(wú)安全性問(wèn)題，且沒(méi)有一例藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

而且，這款藥物還是唯一一個(gè)進(jìn)入全球注冊(cè)性臨床三期試驗(yàn)用于治療新冠重癥患者的國(guó)產(chǎn)小分子口服藥物。更為難得的是，其在新冠的全治療周期內(nèi)均有效。無(wú)論是在輕中癥的新冠患者，還是在重癥的新冠患者中，這款藥物都呈現(xiàn)出了一定的治療效果。相比于默沙東和輝瑞的藥物只能用于輕中癥患者，開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺適用范圍更大，將為更多類(lèi)型的新冠患者帶來(lái)福音。

此外，公司同時(shí)在進(jìn)行三項(xiàng)普克魯胺用于新冠治療的III期全球多中心臨床試驗(yàn)，該中期分析僅是三個(gè)全球多中心臨床試驗(yàn)中的一個(gè)結(jié)果。另外，公司還在巴西、中國(guó)等國(guó)家開(kāi)展一項(xiàng)普克魯胺用于輕中癥非住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗(yàn)，以及在美國(guó)、巴西、中國(guó)等國(guó)家開(kāi)展另一項(xiàng)用于重癥住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗(yàn)。

從其他地區(qū)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)來(lái)看，此前在巴西開(kāi)展的治療輕中癥、重癥新冠患者的研究試驗(yàn)中，普克魯胺則是展示出了十分搶眼的有效性和安全性。針對(duì)輕中癥新冠患者的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其預(yù)防輕中癥轉(zhuǎn)為重癥住院的保護(hù)率分別為92%和90%，預(yù)防轉(zhuǎn)入重癥加強(qiáng)護(hù)理病房或死亡的保護(hù)率均為100%。

而在針對(duì)重癥新冠患者的結(jié)果顯示，普克魯胺將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了78%，并平均縮短住院時(shí)間9天（安慰劑對(duì)照組需要14天）。另外，巴西經(jīng)普克魯胺“同情用藥”治療后的危重癥新冠患者的插管治療和死亡人數(shù)都顯著減少。

圖三：巴西進(jìn)行的普克魯胺治療重癥新冠患者的臨床試驗(yàn)

資料來(lái)源：公司官網(wǎng)，格隆匯整理

基于臨床試驗(yàn)中展示的良好效果，2021年7月16日，普克魯胺也在巴拉圭（南美洲中部的一個(gè)內(nèi)陸國(guó)家）獲得首個(gè)緊急使用授權(quán)（EUA）。來(lái)自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)更是再次驗(yàn)證，普克魯胺治療重癥新冠患者的療效與此前在巴西的臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。

目前這些臨床試驗(yàn)都在有序開(kāi)展中，公司也會(huì)根據(jù)此次中期分析的結(jié)果來(lái)考慮調(diào)整其他兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)。在新冠藥物開(kāi)發(fā)與布局中，開(kāi)拓藥業(yè)明顯呈現(xiàn)出較強(qiáng)的韌性，雖然此次臨床試驗(yàn)受阻，但能夠從中看出公司具備快速響應(yīng)并積極調(diào)整臨床試驗(yàn)方案的強(qiáng)大能力。憑借在其他地區(qū)的成功經(jīng)驗(yàn)以及公司擁有的多重優(yōu)勢(shì)，普克魯胺有望成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)的新冠口服藥物。

小結(jié)

如今，全球新冠疫情仍在逐漸加重，奧密克戎等新冠變異株的不斷出現(xiàn)，新冠疫情流感化的治療逐步成為業(yè)界共識(shí)。而回顧百年流感歷史，真正讓人類(lèi)社會(huì)免于流感影響的手段是“流感疫苗+口服抗病毒藥”的“防+治”組合。同樣地，從防治范式上來(lái)看，“新冠疫苗+口服抗新冠藥”也是一個(gè)值得參考的方案，這更加凸顯了對(duì)新冠治療藥物的需求。從目前獲批上市的新冠口服藥物銷(xiāo)售情況來(lái)看，輝瑞推出的首批6.5萬(wàn)個(gè)療程新冠特效藥更是早已被美國(guó)各州一搶而空，新冠口服藥物的需求量可見(jiàn)一斑。

此次開(kāi)拓藥業(yè)公布的普克魯胺用于治療輕中癥新冠患者的III期全球多中心臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果中，盡管由于事件數(shù)較少?zèng)]有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但是公司依然表示還將會(huì)繼續(xù)開(kāi)展研究，通過(guò)調(diào)整臨床試驗(yàn)方案等措施有望重獲統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的驗(yàn)證。據(jù)此，筆者認(rèn)為開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺將會(huì)成為新冠口服特效藥物，給全球新冠患者帶來(lái)福音的同時(shí)公司也將獲得相應(yīng)的收益。筆者也期待在全球新冠口服藥物隊(duì)伍中能看到中國(guó)本土企業(yè)的身影。

關(guān)鍵詞： 中期進(jìn)展公布 開(kāi)拓藥業(yè)-B（9939 HK）仍有望開(kāi)發(fā)出首個(gè)國(guó)